新冠疫苗研發(fā)的全球競賽

　　《中國新聞周刊》記者/彭丹妮

　　發(fā)于2020.9.14總第964期《中國新聞周刊》

　　2009年，在加拿大多倫多一個寬敞后院的家庭聚會中，一群在跨國藥企擁有高級職位的華人疫苗專家談起了中國長期落后于發(fā)達國家的疫苗問題。這一年，他們中的四個人離開了加拿大，回到中國天津創(chuàng)立了康希諾公司。因與加拿大的緊密關系，公司英文名(CanSino)是加拿大和中國的合寫。

　　然而，除了與中國軍科院陳薇團隊合作研發(fā)的一款埃博拉疫苗作為國家應急儲備于2017年獲有條件上市許可，到目前為止，這家疫苗企業(yè)雖然有16種疫苗在研，但依然沒有一款產(chǎn)品上市銷售，累計虧損金額約4.7億元。如今，憑借一款與陳薇團隊再度合作研發(fā)的新冠疫苗，8月13日，康希諾在科創(chuàng)板掛牌交易，市值一度破千億元，一躍成為國內(nèi)“新冠疫苗第一股”。

　　全球疫苗的四大巨頭分別是英國葛蘭素史克、美國輝瑞和默沙東、法國賽諾菲巴斯德，它們占據(jù)了全球90%的疫苗市場。新冠疫情初期，他們并未積極地參與進來。疫苗研發(fā)是一個需要巨大資金與充滿不確定性的產(chǎn)業(yè)。

　　但這沒有妨礙越來越多的疫苗生產(chǎn)商、生物科技公司與科學家投入進來。針對新冠病毒的疫苗研發(fā)項目名單在不斷地拉長、拉長。今年3月初，全球大約有64項新冠疫苗在研項目，到了9月初，全球正在研發(fā)的新冠候選疫苗超過175支，其中有30余支已經(jīng)處于臨床試驗階段。這場尋找有效疫苗的大競賽不僅關乎全球數(shù)十億人的健康，還會給成功的研發(fā)者和制造商帶來數(shù)十億美元的收入。

　　公眾對于新冠疫苗的期待與信心，也隨著不時傳來的研究新進展不斷高企。但如果仔細審視這些疫苗技術與臨床試驗結果，就會發(fā)現(xiàn)，它們要么有著充滿風險的研發(fā)史，要么是從未獲得過驗證的新技術。眼下，這場全球疫苗研發(fā)競賽以史無前例的速度推進到了最后的沖刺階段，這場科學技術、商業(yè)、政治的較量，越來越逼近最關鍵的時刻。

　　老對手們的新戰(zhàn)場

　　2014年2月，康希諾創(chuàng)始人之一、董事長宇學峰從加拿大國家研究委員會獲得了一種用于腺病毒擴增的技術許可，這成為支撐康希諾腺病毒載體技術的重要部分。

　　這一年，中國軍科院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所研究員、工程院院士陳薇為了研發(fā)埃博拉疫苗，與康希諾公司合作，并聯(lián)合加拿大國家微生物學實驗室開展合作研究，進行疫苗評價。他們當時研發(fā)的，就是跟今天的新冠疫苗技術路線一樣的5型腺病毒載體疫苗。

　　該疫苗的Ⅱ期研究顯示，疫苗在注射4周后產(chǎn)生抗體應答。盡管Ⅱ期臨床試驗并不能證明這種疫苗可以預防埃博拉感染，但在2017年，中國批準了該疫苗上市，但僅用于緊急使用和國家儲備，這也是該公司目前唯一獲批的疫苗。

　　相比之下，全球最大的大學疫苗研究所——牛津大學詹納研究所在那場傳染病中沒有那么幸運。2014年，該所領導了埃博拉疫苗的第一個臨床試驗，但在2015年卻被美國默沙東公司反超——后者率先在埃博拉依然流行的非洲幾內(nèi)亞驗證了其候選疫苗，并于去年年底獲得了美國和歐洲監(jiān)管機構的批準上市。

　　那次失敗的經(jīng)歷讓牛津大學團隊明白了速度的重要性。“在整個過程中，我們都非常清楚，一個星期的差別，可能就會帶來兩支疫苗的不同命運。”該研究所的所長阿德里安·希爾說。

　　速度關系到公共健康，也關系到資金的到位、能否成功招募到合適的受試者等等，最終關乎成敗。“政府的資金會優(yōu)先撥給那些跑得快的疫苗廠商。”曾在美國FDA就職的疫苗主審官員余力博士告訴《中國新聞周刊》。比如，美國生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局(BARDA)就向包括牛津疫苗合作方阿斯利康公司、美國的“種子選手”之一Moderna在內(nèi)的企業(yè)累計注資超過123億美元；歐盟向德國生物技術公司CureVac發(fā)放了超過7500萬歐元的貸款，并向另一家德國疫苗廠商BioNtech貸款1億歐元。這兩家公司都屬于已經(jīng)進入臨床試驗階段的疫苗參賽者。

　　如今，曾經(jīng)在埃博拉疫情中參與疫苗競賽的兩個研發(fā)團隊——中國的陳薇團隊與英國的牛津團隊再次在新冠疫情中相遇，并成為全球走得最快、最受關注的疫苗團隊中的兩個。與當時一樣，他們這次使用的技術仍是腺病毒載體疫苗。

　　3月17日，在美國Moderna公司開始全球首個新冠疫苗臨床試驗僅一天之后，陳薇團隊與康希諾合作的新冠疫苗也正式啟動臨床研究，是中國第一個進入臨床階段的新冠疫苗。不到一個月后，4月12日，該疫苗Ⅱ期臨床試驗在武漢開啟，共招募508名受試者。但之后，在所有研發(fā)團隊中，時間表跑得最為“激進”的，是牛津團隊疫苗。

　　詹納研究所所長阿德里安·希爾與牛津大學新冠疫苗的研發(fā)負責人、莎拉·吉爾伯特多年來一直在研究基于黑猩猩腺病毒載體的疫苗技術。在埃博拉之后，2018年，該技術曾再次被用于MERS疫苗的研發(fā)。所以，當同為冠狀病毒的COVID-19來的時候，該團隊早已做好了準備。“早在1月中旬我們從中國獲悉新冠肺炎病毒的基因序列時，我們就已能夠?qū)⒒蛐蛄醒杆賹胛覀兊囊呙缂夹g并設計一款候選疫苗。”希爾說。

　　2月17日，他們開始在小鼠中注射疫苗，到了4月，當與阿斯利康敲定合作之后，這個團隊已經(jīng)解決了資金、用于臨床試驗的疫苗生產(chǎn)等問題。6月4日，該疫苗招募參與者進入 Ⅲ 期試驗，其中包括英國的10000名參與者與阿斯利康在美國招募的30000名參與者，6月2日，巴西也批準該疫苗在當?shù)亻_展臨床試驗，計劃納入2000名志愿者。

　　這支疫苗成為全球最早進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗階段的一支。來自中國科興的滅活疫苗與來自美國的兩款mRNA疫苗宣布進入Ⅲ期已經(jīng)是7月下旬。直到8月9日，沙特宣布與康希諾合作開展腺病毒疫苗的Ⅲ期臨床試驗，計劃招募5000名受試者。8月17日，巴基斯坦表示也將進行康希諾疫苗的Ⅲ期臨床試驗。此外，康希諾8月14日也在俄羅斯啟動了Ⅲ期。

　　牛津疫苗的研發(fā)負責人莎拉·吉爾伯特對自己的疫苗懷有極大的信心。在一篇《彭博商業(yè)周刊》的采訪中，她認為牛津疫苗有80%的幾率有效阻止接種者感染新冠病毒，而這一結果將在9月份就能揭曉。她說：“我們知道不良事件的情況，我們知道需要使用的劑量，因為我們已經(jīng)做過很多次了。”

　　然而，9月8日，阿斯利康宣布，自愿暫停其與牛津大學合作的新冠疫苗的Ⅲ期臨床試驗，并接受獨立委員會對安全性數(shù)據(jù)的審查，原因是一名英國受試者發(fā)生疑似嚴重的不良反應。

　　阿斯利康在一份聲明中表示，“此次暫停是一種例行行動。只要一項試驗中出現(xiàn)一種不明原因的潛在疾病，那么在調(diào)查進行期間，就必須采取這樣的行動，以確保保持試驗的誠信度。”并稱其正在努力加快對此單個事件的審查，以盡量減少對試驗時間表的任何潛在影響。

　　不良事件是疫苗引起，還是受試者的原因，還需要調(diào)查。秦遠認為，如果有如5%-10%的嚴重不良反應，就說明該疫苗確實有安全性問題，但目前只出現(xiàn)這一例，很有可能是偶發(fā)事件。”我認為經(jīng)過客觀的評估后該疫苗會重啟(Ⅲ期臨床試驗)。”

　　一位知情人士在接受美國醫(yī)療媒體STAT采訪時表示，預計該志愿者可能會康復。但現(xiàn)在仍不清楚其不良反應的性質(zhì)和發(fā)生時間。同樣在這天，阿斯利康、BioNTech、Moderna、輝瑞等9家藥企CEO共同簽署了一項承諾，表示在新冠疫苗的研發(fā)與試驗中，將嚴格遵守高標準的倫理要求和堅實可靠的科學原則。

　　不僅僅是這兩個團隊，對于這場疫苗競賽的大多數(shù)參與者、尤其是那些跑在前面的選手們來說，新冠疫苗的研發(fā)并非從零開始。“各生產(chǎn)商的疫苗研發(fā)路徑都是在自己現(xiàn)有的平臺技術和生產(chǎn)條件上開展的，不需要另辟路徑，所以輕車熟路。”余力說。

　　新舊技術同場競技

　　除了為美國政府的防疫政策出謀劃策，美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家過敏和傳染病研究所(NIAID)所長安東尼·福奇還是新冠疫苗研發(fā)的帶頭人之一。對于福奇等人來說，新發(fā)傳染病的快速疫苗開發(fā)，除了知識積累，還有賴于技術革新。

　　2018年，美國NIAID疫苗研究中心的兩位科學家，與他們的“老板”安東尼·福奇在《美國醫(yī)學會雜志》上撰文寫道，使用全滅活病毒或病毒蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)方法，每次應對新病毒都需要單獨設計，而新技術，包括過去十年來快速發(fā)展起來的利用DNA或mRNA的平臺疫苗技術，每次只需要替換疫苗的一部分，可以同時對多種病毒起作用，這可能預示著一個疫苗更快響應新發(fā)傳染病的新時代。2003年以來，基于這些新技術，從拿到新病毒序列到Ⅰ期人體試驗所需的時間，從20個月縮短到了三個多月。

　　NIAID與Moderna公司曾在MERS疫苗研發(fā)中就已經(jīng)合作過。1月11日，新冠病毒基因序列發(fā)布一天后，雙方就決定再次搭檔；1月13日，他們已經(jīng)了定下了一支名為mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列。3月16日，他們向受試者注射了第一針，成為全球首個進入臨床試驗的新冠疫苗，也是美國重點押注的一支疫苗。

　　mRNA(信使核糖核酸)本質(zhì)上是一種代碼，類似于計算機的0和1。對于新冠病毒來說，一支mRNA疫苗會指示人體的細胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以幫助免疫系統(tǒng)記住新冠病毒。

　　核酸疫苗的優(yōu)點是制備速度快、成分簡單，也因此受到青睞。在世界衛(wèi)生組織8月底更新的在研新冠疫苗名單中，有10支核酸疫苗已進入臨床試驗，占所有進入臨床試驗的疫苗數(shù)量的1/3。然而，無論是DNA還是mRNA疫苗，目前沒有一款上市批準使用的人用疫苗，這依然是一個尚待驗證的希望。Moderna目前有8款在研mRNA疫苗，其中6支處在臨床Ⅰ期，但沒有一支一路闖關成功最終走向市場。

　　在太平洋彼岸，中國“國家隊”國藥集團中國生物技術有限公司(以下簡稱“國藥中生”)采取的技術路徑——滅活疫苗，用《科學》雜志的說法，是經(jīng)過時間檢驗的技術。在疫苗史上，起先，世界上出現(xiàn)的疫苗多是滅活疫苗。

　　據(jù)公開報道，1月5日，中科院武漢病毒所分離新冠病毒毒株，新冠滅活疫苗便開始研發(fā)。1月19日，國藥中生布局了三支疫苗的研發(fā)：中生武漢所與武漢病毒所、中生北京所與中國疾控中心病毒病所分別負責研發(fā)兩支滅活疫苗，基因工程亞單位疫苗則由中國生物技術研究院牽頭推進。

　　國藥集團的一篇官方文章中寫道，同其他類型的疫苗相比，滅活疫苗研發(fā)技術先進、生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量標準可控、保護效果良好，中生公司已有成熟的滅活疫苗研發(fā)平臺，且具備SARS病毒滅活疫苗的研發(fā)經(jīng)驗，及大規(guī)模生產(chǎn)能力，每年各類疫苗產(chǎn)能7億劑次。從中生的疫苗產(chǎn)品線可以看出，該公司以減毒活疫苗與滅活疫苗為主。

　　來自中國的北京科興中維生物技術有限公司也有類似經(jīng)歷，該公司曾于16年前在SARS疫情中開發(fā)滅活疫苗，但止步于I期臨床試驗?？婆d公司一位副總裁說，“(當新冠病毒流行時)我們立即重新開始了我們已知的方法。”

　　國內(nèi)一位權威的疫苗學家秦遠分析，相比國內(nèi)，國外因為滅活疫苗用得很少了，再去做滅活疫苗沒有廠房等條件；此外，國外的研發(fā)技術要比國內(nèi)先進，第三代疫苗技術已經(jīng)比較成熟。

　　與福奇等人此前的擔憂不同，傳統(tǒng)技術同樣走得很快。事實上，在目前全球進入臨床Ⅲ期階段的8款疫苗中，分別來自國藥中生北京生物所、國藥中生武漢生物所與中國科興公司的滅活疫苗就占了3席。