每經(jīng)記者 謝欣 每經(jīng)編輯 文多
國(guó)內(nèi)腫瘤藥的研發(fā)，經(jīng)歷了一個(gè)從無到有，從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程，在這一過程中，既已涌現(xiàn)出像恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）、綠葉制藥（02186，HK）、貝達(dá)藥業(yè)（300558，SZ）這樣具備強(qiáng)大研發(fā)實(shí)力的成熟上市藥企，也有著如歌禮、信達(dá)生物、和黃藥業(yè)這樣的創(chuàng)新藥后起之秀。
雖然目前國(guó)產(chǎn)抗癌藥已有相當(dāng)大的銷售金額，遺憾的是，仍有許多適應(yīng)癥尚未出現(xiàn)國(guó)產(chǎn)抗癌藥的身影。
但隨著國(guó)家政策鼓勵(lì)創(chuàng)新藥、資本爭(zhēng)相進(jìn)入和大批海歸“回巢”，中國(guó)腫瘤藥研發(fā)正進(jìn)入百舸爭(zhēng)流、百花齊放的競(jìng)技狀態(tài)，不斷縮小與歐美國(guó)家的差距。中國(guó)的科學(xué)家們普遍認(rèn)為，5年后中國(guó)將有大批腫瘤藥物上市，除了高端仿制藥，還有真正可期待的創(chuàng)新藥，中國(guó)的癌癥患者生存率也將有所提升。
而在抗癌新藥研發(fā)中，PD-1單抗有可能在未來成為大多數(shù)癌種治療標(biāo)配，成為在現(xiàn)有療法上額外添加的強(qiáng)化療法。
全球抗腫瘤藥研發(fā)數(shù)量猛增
近十年來，全球抗腫瘤藥物研發(fā)一直備受熱捧，在研藥物數(shù)量從2006年的481個(gè)到2015年的3286個(gè)，10年的復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到23.8%，但每年成功上市的新藥數(shù)量并不多，除2012年達(dá)到100個(gè)的峰值，2013年達(dá)到84個(gè)，其他年份一般維持在60個(gè)左右水平。也就是說，實(shí)際上全球抗腫瘤新藥研發(fā)的成功率并未與其研發(fā)數(shù)量一樣上升?！ ?/p>
這其中，近年生物藥的在研數(shù)量突飛猛漲，化藥數(shù)量則相對(duì)平穩(wěn)。截至2016年，全球在研的抗腫瘤藥物中，無進(jìn)展的有6918個(gè)，終止1962個(gè)，發(fā)現(xiàn)階段的5875個(gè)；已上市319個(gè)，注冊(cè)中的257個(gè)，處于I期臨床的有1211個(gè)，II期臨床的有1083個(gè)，III期臨床的有369個(gè)。
從適應(yīng)癥上看，各類抗腫瘤藥物主要集中在實(shí)體瘤，以乳腺癌（466個(gè)）、前列腺癌（262個(gè)）、非小細(xì)胞肺癌（262個(gè)）、黑色素瘤（219個(gè)）等居前，而在我國(guó)高發(fā)的胃癌（97個(gè)）、食道癌（61個(gè)）與肝癌（146個(gè)）的在研藥物數(shù)量較少。
從研發(fā)機(jī)構(gòu)上看，主要有大型藥企、大學(xué)與藥物研究所、政府部門構(gòu)成。藥企方面，上市抗癌藥數(shù)量排名靠前的有輝瑞、諾華、賽諾菲、羅氏、強(qiáng)生、阿斯利康等，而開發(fā)藥物數(shù)量最多的則是葛蘭素史克。
國(guó)內(nèi)群雄并起
在國(guó)內(nèi)腫瘤市場(chǎng)，抗代謝藥、植物生物堿類藥物和烷化劑為代表的細(xì)胞毒類藥物占據(jù)主流地位。據(jù)IMS數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2016年國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物終端采購(gòu)金額高于285億（指公司的藥物被采購(gòu)，數(shù)據(jù)未注明幣種），同比增速為11%。其中抗代謝藥市場(chǎng)份額最高為33%，其次是植物生物堿類藥物市場(chǎng)份額為26%。單抗藥物（曲妥珠單抗和利妥昔單抗）占比10%，而替尼類藥物市場(chǎng)份額達(dá)7.7%。
而在國(guó)內(nèi)說到抗腫瘤，不得不提A股的恒瑞醫(yī)藥。
恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品涵蓋了抗腫瘤藥、手術(shù)麻醉類用藥、特色輸液、造影劑、心血管藥等眾多領(lǐng)域，據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2016年恒瑞醫(yī)藥終端采購(gòu)金額中抗腫瘤金額高達(dá)43.4億元，占比42%。而終端采購(gòu)金額過億的品種有多西他賽注射液（艾素）等10個(gè)品種。
研發(fā)上根據(jù)政府部門公布的數(shù)據(jù)，恒瑞醫(yī)藥正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，抗腫瘤藥物最多。2016年公司累計(jì)投入研發(fā)資金11.8億元，研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比例達(dá)10.68%，恒瑞醫(yī)藥目前儲(chǔ)備著SHR-1210、SHR-130、SHR-1316、SHR1459、SHR1403、SHR9146等20余個(gè)抗腫瘤藥物研發(fā)管線，包括化學(xué)藥與生物藥，治療領(lǐng)域覆蓋胃癌、肺癌、肝癌、食道癌、實(shí)體瘤等多種適應(yīng)癥。
而與恒瑞醫(yī)藥同處連云港的豪森藥業(yè)也是國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥品研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)軍企業(yè)之一，2016年豪森藥業(yè)抗腫瘤藥終端采購(gòu)金額為22.5億元，同比增速13%。重點(diǎn)品種為注射用培美曲塞二鈉（普來樂）、注射用鹽酸吉西他濱，二者分別以10.1億元和9.7億元的采購(gòu)金額共同占據(jù)抗腫瘤產(chǎn)品線近九成份額。
研發(fā)管線上，豪森藥業(yè)儲(chǔ)備有HS-10182、HS-10241、HS-10296、阿法替尼等約20個(gè)新藥，均為化藥，治療范圍包括胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。
而港股上市的綠葉制藥則以其國(guó)際化而聞名。
綠葉制藥的抗腫瘤核心產(chǎn)品為注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）和注射用甘氨雙唑鈉（希美納），力撲素2016年終端采購(gòu)金額為17.89億元，同比增長(zhǎng)19%，是綠葉制藥最大單品，占綠葉制藥終端采購(gòu)總額的48%。
綠葉制藥目前專注的研發(fā)項(xiàng)目包括腫瘤科的核心領(lǐng)域，其國(guó)外在研抗腫瘤產(chǎn)品包括治療前列腺癌的LY01005注射用戈舍瑞林緩釋微球。國(guó)內(nèi)主要在研抗腫瘤產(chǎn)品包括：治療急性淋巴細(xì)胞白血病的注射用硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體；治療前列腺癌的注射用醋酸曲普瑞林緩釋微球；治療前列腺癌、乳腺癌的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球；Poziotinib片。
而這兩年風(fēng)波頗多的海正藥業(yè)（600267，SH），其抗腫瘤產(chǎn)品線包含24個(gè)品種，幾乎覆蓋了所有類別。2016 年，海正藥業(yè)抗腫瘤藥終端采購(gòu)金額為7.1億元，旗下抗腫瘤藥以細(xì)胞毒素類抗生素為核心產(chǎn)品，2016年終端市場(chǎng)采購(gòu)金額約20.66億元。在研方面，海正藥業(yè)擁有firtecan pegol、埃博霉素B、卡巴他賽等，覆蓋前列腺癌、惡性腫瘤、乳腺癌等。
此外不得不提的是被稱為A股“抗癌第一股”的貝達(dá)藥業(yè)。2011年，貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的國(guó)家1類新藥埃克替尼（凱美納），獲得新藥證書和生產(chǎn)批文并開始上市銷售，成為公司收入及利潤(rùn)的主要來源。?？颂婺崾俏覈?guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥，并作為中國(guó)創(chuàng)新藥，首次被納入國(guó)際權(quán)威的醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供商Citeline的《2012年藥物研發(fā)年度報(bào)告》之全球新藥研發(fā)目錄。
品種儲(chǔ)備上，貝達(dá)藥業(yè)擁有BPI-7711、BPI-9016M、伏立諾他等十余抗腫瘤在研藥物，主要面對(duì)非小細(xì)胞肺癌與淋巴瘤等。
研發(fā)扎堆PD-1
在研發(fā)上，目前PD-1被認(rèn)為是抗腫瘤治療的明星品種，廣泛應(yīng)用于各類治療領(lǐng)域，包括腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)科及眼科。2017年單克隆抗體（包括融合蛋白）的全球銷售收入為1038億美元。
截至2018年5月10日，全球共5種已上市的PD-1及PD-L1抗體，包括PD-1抗體Keytruda及Opdivo，PD- L1抗體Tecentriq、Bavencio及Imfinzi。今年6月百時(shí)美施貴寶PD-1單抗Opdivo（納武單抗）在華獲批，成為第一個(gè)在中國(guó)上市的PD-1抑制劑。
目前約有20余款國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗正在研發(fā)，研發(fā)藥企包括君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州。
今年3月9日，君實(shí)生物宣布JS001的新藥上市申請(qǐng)獲CDE正式受理，適應(yīng)癥為黑色素瘤。JS001是國(guó)內(nèi)企業(yè)首個(gè)獲得CFDA臨床試驗(yàn)批件的PD-1單抗，除了申報(bào)的黑色素瘤外，JS001膀胱癌臨床試驗(yàn)已到II期，鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等也已進(jìn)行到臨床I期。
剛申請(qǐng)擬掛牌港交所的信達(dá)生物的PD-1單抗信迪單抗注射液(IBI308)于去年年底向CDE提交申請(qǐng)，適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，不過隨后該申請(qǐng)已被信達(dá)生物撤回，根據(jù)此前媒體報(bào)道，此次是信達(dá)生物主動(dòng)撤回，將在補(bǔ)充材料后重新提交申請(qǐng)。
恒瑞的PD-1單抗SHR-1210則是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的PD-(L)1單抗，其適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、食道癌和肝細(xì)胞癌，此外其肝細(xì)胞癌與霍奇金淋巴瘤已到臨床II期，黑色素瘤與鼻咽癌到臨床I期。百濟(jì)神州的PD-1單抗產(chǎn)品BGB-A317處于III期試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌、食道癌和肝細(xì)胞癌，同時(shí)還有II期臨床適應(yīng)癥霍奇金淋巴瘤、胃癌、小細(xì)胞肺癌等。此外，試圖在PD-1上取得突破的還包括基石藥業(yè)、嘉和生物、正大天晴、科倫藥業(yè)、麗珠集團(tuán)、海正藥業(yè)與復(fù)宏漢霖等。
在國(guó)內(nèi)藥企與資本扎堆的同時(shí)，對(duì)PD-1研發(fā)是否已有泡沫的質(zhì)疑聲也開始出現(xiàn)。
